Angew：浙工大许丹倩课题组醇的选择性C(sp2)-H和C(sp3)-H氟化反应

撰稿 |  大白菜 

导读

近日，浙江工业大学许丹倩教授课题组首次利用外导向催化方式实现了简单醇的选择性C(sp²)-H和C(sp³)-H氟化反应。在钯催化剂作用下，简单的丙酮肟醚可以导向远程芳烃的C(sp²)-H键氟化反应，而新型的由丙酮酰胺衍生的双齿辅助导向基能够导向更具挑战性的惰性C(sp³)-H键的选择性氟化。相关文章发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI：10.1002/anie.201808021）。

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由于有机氟化物广泛存在于医药、农药和材料中，因此，C-F键的构建一直备受关注。近年来，科研人员致力于发展芳基杂环、保护的胺、羧酸、醛、酮、酚等螯合辅助的芳香族C(sp²)-H键氟化反应，此外，Ritter课题组也实现了Pd(II)催化的直接亲电芳香族C(sp²)-H氟化（Nature 2018, 554, 511.）。然而，惰性C(sp³)-H键的选择性催化氟化仍然具有挑战性，并且主要集中于保护羧酸的β-氟化。最近，余金权课题组利用手性双齿瞬态导向基发展了Pd(II)催化2-烷基苯甲醛衍生物的对映选择性C(sp³)-H氟化（Nat. Chem. 2018, 10, 755-762）。然而，由于醇的C-H转化未充分发展以及C-F键的形成极具挑战性，因此至今仍未有醇C(sp²)-H和C(sp³)-H氟化反应的相关报道。近日，浙江工业大学许丹倩教授课题组首次利用外导向催化方式实现了简单醇的选择性C(sp²)-H和C(sp³)-H氟化反应。在钯催化剂作用下，简单的丙酮肟醚可以导向远程芳烃的C(sp²)-H键氟化反应，而新型的由丙酮酰胺衍生的双齿辅助导向基能够导向更具挑战性的惰性C(sp³)-H键的选择性氟化。相关文章发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI：10.1002/anie.201808021）。

图1  醇的选择性C(sp²)-H和C(sp³)-H氟化策略

研究初期，作者以O-(2-甲基苄基)-乙酰肟1a为底物，Pd(OAc)₂为催化剂，硝酸银为促进剂，NFSI为氟源，考察了溶剂对反应的影响。令人高兴的是，在EtOAc中能以82%的收率得到邻位C-H键氟化产物2a。

接下来，在最优反应条件下，作者考察了该反应的底物范围。通常，反应底物可以兼容多种官能团，例如烷基、卤素、苯基和烷氧基（2a-2k）。此外，α-取代苄醇（2l-2o）也能顺利地进行单氟化反应。值得注意的是，苯乙醇2p经7元环钯中间体也可以发生远程邻位的氟化反应。

图2 底物拓展

建立了醇C(sp²)-H键的氟化反应后，作者将注意力转向更具挑战性的惰性C(sp³)-H键的氟化反应。经过对多种肟辅助基的筛选发现，吸电子的酰胺对β-氟化反应表现出良好的反应性，尤其是以N-五氟苯基丙酮酰胺作为二齿辅助剂DG^Al时，可以95%的收率得到目标C(sp³)-H氟化产物。

图3  C(sp²)-H导向基团的筛选

随后，在优化的条件下，作者考察了该β-氟化反应的底物适用范围。伯醇、仲醇和叔醇的β-位甲基C-H键都能以中等至极好的收率得到氟化产物4a-4f。连有各种官能团（如芳基、醚、环丙烷、酯和噻吩）的底物4g-4o也都具有良好的耐受性。令人高兴的是，反应性较低的亚甲基C(sp³)-H键也适应于该氟化反应。即使在更复杂的结构中，环亚甲基C-H键的氟化也是可行的，并以较好的收率得到单氟化产物（4p-4r和4t）。经提升反应温度后，线性亚甲基C-H键和苄位C(sp³)-H键同样可以顺利得到β-氟化产物（4u-4w，4x-4ae），收率中等至优异。

图4  C(sp³)-H键氟化的底物拓展

此外，经Raney Ni催化还原或六羰基钼介导的N-O键断裂可以容易地除去导向基团，以高产率得到相应的氟化醇。

图5  导向基团的引入和脱去

最后，基于机理实验和相关文献报道，作者提出了一个合理的反应机制。首先，底物3d与钯催化剂进行去质子化配位，形成中间体Int A’。然后，通过CMD过程发生C-H键活化，得到双环环钯中间体 Int B。随后与NFSI氧化加成，得到高反应性的C(sp³)-Pd(IV)-F物种Int C。Pd(IV)配合物Int C最终经历选择性还原消除以形成C(sp³)-F键并产生新的Pd(II)物种Int D。值得注意的是，双齿导向基是促进C(sp³)-F键的还原消除方面的关键。最后，Int D经与起始原料3d配体交换和随后的C-H活化以开始新的催化循环。

图6  推测机理

总结：许丹倩教授课题组发展了简单醇的选择性的C(sp²)-H和C(sp³)-H氟化方法。作者利用外引导向基团实现了多种C-H键包括芳香族C-H键、甲基C-H键、亚甲基C-H键以及苄型C-H键的选择性氟化，这为将氟引入到简单醇中提供了一种简洁通用的方法。此外，辅助基团经过N-O键裂解可以轻易除去以形成氟化醇。

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